Adrian Monk (Tony Shalhoub) wareinstmals der erfolgversprechendste Ermittler des San Francisco Police Departments. Berühmt für seine unkonventionellen Methoden und brillanten Ideen löste er einige der spektakulärsten Fälle des Departments. Als jedoch seine Frau von einem Unbekannten ermordet wird, hat dies schwerwiegende Folgen für Monks Psyche. Geplagt von diversen Phobien hat er vor allem Angst: Vor Menschenmassen, vor Edelsteinen, vor Höhe, vor Dunkelheit, vor Dreck, vor Bakterien und sogar - vor Milch! Diese Angstzustände verknüpfen sich zudem mit einem Ordnungswahn: Alles muss immer an seinem gleichen Platz sein. Seine Socken verpackt er in Klarsichthüllen, in seinem Kleiderschrank finden sich ganze Garnituren des immer gleichen Hemdes und Jackets. Schließlich verliert er sogar seinen Job. Auch wenn er nicht länger Mitglied der Polizei ist, wird er dennoch häufig von seinem früheren Chef, Captain Leland Stottlemeyer aufgesucht. Der lässt Monks scharfen Verstand bei der Aufdeckung von scheinbar unlösbaren Fällen immer noch gern für sich arbeiten. Monk seinerseits legt großen Wert auf den Kontakt zur Polizei - würde er doch zu gerne in den aktiven Dienst zurückkehren. Wenn sich das nur mit seinen Neurosen vereinbaren ließe. Ständig konfrontiert ihn nämlich sein Alltag mit scheinbar unüberwindbaren Herausforderungen. Getreu dem Motto "Das Leben ist die beste Therapie" bemüht er sich zwar redlich, seiner Neurosen Herr zu werden, doch die Erfolge sind - gelinde gesagt - bescheiden. Zum Glück hilft ihm Sharona bei der Bewältigung des täglichen Lebens: Sie ist Assistentin und Pflegerin in Personalunion und unterstützt Monk durch ihren beruhigenden Einfluss bei unüberwindbaren Schwierigkeiten. Als motivierte und loyale Mitarbeiterin verteidigt sie ihren Chef - wenn nötig auch ohne Rücksicht auf Verluste.
